俄罗斯专享会284：ALKBH5在肝脏中如何平衡血糖与血脂？

• 凌冰春|
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俄罗斯专享会284引导：糖尿病和脂肪肝的罪魁祸首究竟是谁？近期研究揭示，肝脏中的去甲基化酶ALKBH5发挥着调节血糖和血脂的“核心角色”。该酶通过两条独立的信号通路，像“双保险”一样维持代谢平衡。这一重要发现让《Science》杂志为之关注，开启了代谢疾病治疗的新思路。

研究标题：肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号通路独立调控糖脂平衡

期刊信息：发表于《Science》，发表时间：2025年2月

研究团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

核心发现：

• ALKBH5作为代谢相关的RNA结合蛋白（RBP）通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析被确定；在肥胖状态下，肝脏中的ALKBH5表达上调，并在PKA的作用下发生Ser362位点的磷酸化，促使其从细胞核转位至细胞质。
• ALKBH5的缺失引发代谢失控：在敲除小鼠的肝脏中，血糖显著上升并伴随脂肪肝，形成代谢紊乱的“模型”。

关键机制：ALKBH5通过调节RNA上的“化学标签”（m6A修饰）影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR——GCGR是胰高血糖素受体，激活后增加血糖生成。研究发现，肝细胞特异性敲除Alkbh5的小鼠血糖水平降低，并通过抑制GCGR信号，成功抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。

通路二：拦截“脂肪合成开关”mTORC1——mTORC1是脂质合成的核心信号，一旦亢奋，肝脏会快速积累脂肪。ALKBH5通过直接结合Egfr基因内含子的增强子，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，促进脂质合成，Alkbh5的缺失则通过抑制此通路，减轻高脂饮食诱导的肝脂肪变性及高脂血症现象。

独立通路的互不干扰：在Alkbh5敲除的小鼠中，恢复GCGR的表达能改善血糖，但对脂质代谢的影响不大；而恢复EGFR表达则会逆转信号抑制，导致甘油三酯和胆固醇水平增加，但不影响糖代谢。

研究意义：

• 理论突破：首次发现RNA的化学修饰（m6A）能通过独立通路调控糖脂代谢，更新了传统认识。
• 临床潜力：ALKBH5或成为糖尿病和脂肪肝的新靶点，未来可能开发成“一箭双雕”的治疗药物。
• 治疗策略：针对GCGR（降低血糖）或mTORC1（减少脂肪）进行单独治疗，以减少全身性副作用。

未来展望：ALKBH5在人体肝脏中的重要性如何？能否开发出ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱？同时，ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也具备类似的调节能力？

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