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俄罗斯专享会284:ALKBH5在肝脏中如何平衡血糖与血脂?

俄罗斯专享会284引导:糖尿病和脂肪肝的罪魁祸首究竟是谁?近期研究揭示,肝脏中的去甲基化酶ALKBH5发挥着调节血糖和血脂的“核心角色”。该酶通过两条独立的信号通路,像“双保险”一样维持代谢平衡。这一重要发现让《Science》杂志为之关注,开启了代谢疾病治疗的新思路。

俄罗斯专享会284:ALKBH5在肝脏中如何平衡血糖与血脂?

研究标题:肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号通路独立调控糖脂平衡

期刊信息:发表于《Science》,发表时间:2025年2月

研究团队:哈尔滨工业大学陈政研究员团队

核心发现:

  • ALKBH5作为代谢相关的RNA结合蛋白(RBP)通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析被确定;在肥胖状态下,肝脏中的ALKBH5表达上调,并在PKA的作用下发生Ser362位点的磷酸化,促使其从细胞核转位至细胞质。
  • ALKBH5的缺失引发代谢失控:在敲除小鼠的肝脏中,血糖显著上升并伴随脂肪肝,形成代谢紊乱的“模型”。

关键机制:ALKBH5通过调节RNA上的“化学标签”(m6A修饰)影响代谢基因的表达。

通路一:抑制“血糖加速器”GCGR——GCGR是胰高血糖素受体,激活后增加血糖生成。研究发现,肝细胞特异性敲除Alkbh5的小鼠血糖水平降低,并通过抑制GCGR信号,成功抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。

通路二:拦截“脂肪合成开关”mTORC1——mTORC1是脂质合成的核心信号,一旦亢奋,肝脏会快速积累脂肪。ALKBH5通过直接结合Egfr基因内含子的增强子,激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号,促进脂质合成,Alkbh5的缺失则通过抑制此通路,减轻高脂饮食诱导的肝脂肪变性及高脂血症现象。

独立通路的互不干扰:在Alkbh5敲除的小鼠中,恢复GCGR的表达能改善血糖,但对脂质代谢的影响不大;而恢复EGFR表达则会逆转信号抑制,导致甘油三酯和胆固醇水平增加,但不影响糖代谢。

研究意义:

  • 理论突破:首次发现RNA的化学修饰(m6A)能通过独立通路调控糖脂代谢,更新了传统认识。
  • 临床潜力:ALKBH5或成为糖尿病和脂肪肝的新靶点,未来可能开发成“一箭双雕”的治疗药物。
  • 治疗策略:针对GCGR(降低血糖)或mTORC1(减少脂肪)进行单独治疗,以减少全身性副作用。

未来展望:ALKBH5在人体肝脏中的重要性如何?能否开发出ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱?同时,ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也具备类似的调节能力?

了解更多信息或进行咨询,欢迎致电俄罗斯专享会284!我们期待与您共同探讨生物医疗领域的新发现。

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